ASCO GI 2021: Toinen kohdennettu hoito mahasyöpään?

Vaiheesta riippuen 3–61% vatsan karsinoomista ja gastroesofageaalisesta liitoksesta (GEJ) osoittavat fibroblastikasvutekijäreseptorin 2b (FGFR2b) yli-ilmentymistä, kertoi professori Dr. Zev A.Wainberg Kalifornian yliopistosta Los Angelesissa American Society of Clinical Oncology (ASCO-GI): n maha-suolikanavan syöpäsymposiumissa [1].

FGFR2b: n yliekspressio johtaa RAS / MAPK- ja PI3K / AKT / mTOR-signaalireittien liialliseen aktivoitumiseen, mikä johtaa kasvainsolujen lisääntymiseen. FGFR-ohjatut tyrosiinikinaasin estäjät (TKI: t) ovat jo osoittaneet kliinistä tehokkuutta erilaisissa karsinoomissa, joissa on FGFR-mutaatioita, fuusioita tai translokaatioita. FIGHT-vaiheen II tutkimus luo nyt perustan FGFR2b-reseptorille suunnatulle terapialle - se olisi toinen kohdennettu hoito edistyneille mahakarsinoomille ja GEJ: lle trastutsumabin jälkeen HER2-yli-ilmentäville mahalaukun / GEJ-karsinoomille.

FIGHT-tutkimuksen tutkimuksen rakenne

Satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu tutkimus FIGHT suunniteltiin alun perin vaiheen III tutkimukseksi, mutta se tehtiin myöhemmin vaiheen II tutkimuksena, koska biomarkkeriin oli huolta muutoksen jälkeen. Tutkimukseen osallistui potilaita, joilla oli FGFR2b-positiivinen, HER2-negatiivinen mahasyöpä tai GEJ. 910 seulotun potilaan kohortissa 30,2%: lla oli FGFR2b: n yli-ilmentyminen immunohistokemiassa tai FGFR2-geenin monistuminen kiertävän kasvaimen DA-analyysissä - enemmän kuin alun perin ajateltiin, Wainberg selitti.

Näistä 275 potilaasta 155 voidaan satunnaistaa ensisijaiseen hoitoon modifioidulla FOLFOX6-hoito-ohjelmalla ja lisäksi joko FGFR2b-vasta-aine bemarituzumabilla (n = 77) tai lumelääkkeellä (n = 78). Noin 45% potilaista oli jo saanut mFOLFOX6-annoksen etukäteen taudin hallitsemiseksi, Wainberg kertoi.

PFS-etu kohdennetulla lisäterapialla

Keskimääräisen 10,9 kuukauden tarkkailujakson jälkeen maailmanlaajuinen tutkimus saavutti ensisijaisen päätetapahtuman, joka oli suhteellisen konservatiivinen parantumisena etenemisvapaan eloonjäämisen (PFS) riskisuhteella (HR) ≤0,76 ja p-arvolla ≤0,2. määriteltiin. PFS: n mediaani bemarituzumabiryhmässä oli 9,5 kuukautta ja lumeryhmässä 7,4 kuukautta. HR oli 0,68 (95%: n luottamusväli [CI] 0,44–1,04), p-arvo 0,0727. Mediaani kokonaiselossaoloaika oli myös parempi FGFR2b-vasta-aineella: sitä ei ollut vielä saavutettu bemarituzumabiryhmässä, ja se oli 12,9 kuukautta lumelääkkeellä (HR 0,58; 95%: n luottamusväli 0,35-0,95; p = 0,0268).

FGFR2b-lauseke on merkityksellinen

Bemarituzumabin PFS- ja OS-edut olivat vielä selvempiä, kun FGFR2b: n yli-ilmentyminen oli voimakkaampaa. Esimerkiksi 62%: n potilaista karsinoomat osoittivat ≥10% FGFR2b: n yli-ilmentymistä. Tässä alaryhmässä PFS: n mediaani bemarituzumabilla oli 14,1 kuukautta, lumelääkkeellä 7,3 kuukautta (HR 0,44; 95%: n luottamusväli 0,25–0,77); mediaani-kokonaiselinaikaa ei saavutettu bemarituzumabilla ja se oli pienempi lumelääkkeellä 11,1 kuukautta (HR 0,41; 95 % CI 0,22-0,79).

Erityinen sivuvaikutusprofiili

FGFR2b-vasta-aineen selviytymisen edut on kuitenkin punnittava 67%: lla potilaista yleisiin sivuvaikutuksiin, esimerkiksi sarveiskalvoon (kuiva silmä, keratiitti, näköhäiriöt ja sarveiskalvon epiteelin puutteet). Sarveiskalvon haittavaikutukset saavuttivat luokan 3 ≥ 23%: lla potilaista, vaikka ne hävisivätkin usein taudin aikana, mutta 40%: lla ei ollut vielä vähentynyt havaintojakson aikana. 9,2%: lla potilaista oli asteen 3 astetta tai korkeampi.

34,2% lopetti bemarituzumabihoidon sivuvaikutusten vuoksi, 26,3% sarveiskalvon muutosten vuoksi. Lumelääkeryhmässä keskeyttämisaste oli paljon pienempi, 5,2%.

Johtopäätös

Kommentaattori prof. Dr. Rutika Mehta H.Lee Moffittin syöpäkeskuksesta korosti FIGHT-tutkimuksen merkitystä seuraavassa vaiheessa kohti henkilökohtaisempaa hoitoa mahalaukun / GEF-karsinoomalle [2]. Eloonjäämisaste kemoterapialla ja bemarituzumabilla olisi samassa suuruusluokassa kuin HER2: n yli-ilmentävien kasvainten kemoterapialla ja trastutsumabilla, hän sanoi.

Mutta hän keskusteli myös bemarituzumabin toksisuusongelmista. Viime kädessä vaiheen III tutkimuksen suuremmalla kohortilla on vahvistettava lupaavat eloonjäämistiedot ja samalla keskityttävä sivuvaikutusten minimointiin.

Tutkimus on rekisteröity osoitteessa ClinicalTrials.gov numerolla NCT03694522. Sen rahoitti Five Prime Therapeutics.

!-- GDPR -->