Astrosytooma: uudet terapeuttiset lähestymistavat tuumorisoluihin lepovaiheessa

tausta

Pilosyyttinen astrosytooma (PA) on lapsuudessa yleisin aivokasvain, jolle on tunnusomaista MAPK: n (mitogeeniaktivoitujen proteiinikinaasien) konstitutiivinen aktivaatio. OIS (onkogeenin aiheuttama vanheneminen) laukaistaan ​​MAPK-signaalireitin kautta, mikä puolestaan ​​voi johtaa PA: n arvaamattomaan kasvukäyttäytymiseen. Vanheneville soluille on ominaista SASP (vanhenemisesta riippuvainen eritysfenotyyppi), jossa vapautuvat tulehdukselliset sytokiinit, kasvutekijät ja proteaasit.
On osoitettu, että SASP: llä on sääntelyrooli myös OIS: ssä. PA: han liittyviä mekanismeja ei kuitenkaan tunneta.

Tavoitteiden asettaminen

Juliane Buhl, Hoppin lasten kasvainkeskus Heidelbergin (KiTZ) tutkija ja julkaisun ensimmäinen kirjoittaja, tutki SASP: n läsnäoloa potilaasta peräisin olevassa PA-soluviljelymallissa DKFZ-BT66 ja analysoi sen vaikutuksia OIS: ään. PA [1, 2].

Menetelmät

Viljelymallissa solut voidaan saada vaihtamaan lisääntymisen ja OIS: n välillä doksisykliiniä käyttämällä. Tutkijat tutkivat molemmat olosuhteet käyttämällä geeniekspressioprofilointia (GEP), Western blot -proteiinia, ELISA-testiä ja solujen elinkelpoisuuden testejä. Primaariset PA-kasvaimet analysoitiin käyttäen GEP- ja multiplex-määritystä.

Tulokset

Buhl ja hänen kollegansa löysivät SASP: lle tyypillisiä tekijöitä sekä primaarisessa ihmisen että hiiren PA: ssa ja säätelivät uudelleen OIS: n aikana DKFZ-BT66-soluissa. Sopivasti ilmastoidulla väliaineella he pystyivät indusoimaan lisääntyvien PA-solujen kasvun pysähtymisen. SASP-tekijät IL1B ja IL6 sääteltiin uudelleen primaarisessa PA: ssa. Molempien tekijöiden metaboliareittejä säänneltiin DKFZ-BT66: ssa OIS: n aikana.

Stimulaatio rIL1B: llä (rekombinantti interleukiini-1 beeta), mutta ei rIL6: lla (rekombinantti Inteleukin-6), vähensi DKFZ-BT66-solujen kasvua ja indusoi SASP: n. Deksametasonin tulehdusta ehkäisevällä hoidolla ikääntyvät solut voitaisiin tuoda takaisin kasvuvaiheeseen ja SASP tukahduttaa.

Tutkijat osoittivat myös, että vanhentuvat DKFZ-BT66-solut reagoivat anti-apoptoottisten Pan-BCL-proteiinien estoon. IL1B: n ja SASP: n voimakas ilmentyminen PA-kasvaimissa liittyi suotuisaan etenemisvapaan eloonjäämiseen.

Johtopäätös

Buhl ja hänen kollegansa pystyivät todistamaan, että SASP säätelee OIS: ää lasten PA: ssa. IL1B: llä on merkityksellinen rooli tässä. SASP: n laajuus voisi mahdollistaa ennusteen etenemisestä PA-potilailla.

”Löytömme tekee selväksi, miksi monet kasvaimet pysyvät lepotilassa pitkään, jonka aikana ne tuskin reagoivat kemoterapiaan. Oletamme kuitenkin, että voimme erityisesti hyökätä soluihin tietyillä lääkkeillä, niin sanotuilla senolyytteillä. Näiden tulosten perusteella tutkimme parhaillaan kliinisen tutkimuksen mahdollisuutta senolyytteillä lasten PA: ssa ", kertoo KiTZ-ryhmän johtaja, Saksan syöpätutkimuskeskuksen DKTK-tutkija ja Heidelbergin yliopistollisen sairaalan vanhempi lääkäri Till Milde. .

Tutkimus tehtiin Everest Center for Research for Pediatric Low Grade Brain Tumorissa, joka sijaitsee KiTZ: ssä ja University College of Londonissa. Projektin rahoitti British Brain Tumor Charity.