Antisense-oligonukleotidi kausaalisena terapeuttisena lähestymistapana Huntingtonin tautiin?

tausta

Huntingtonin tauti on sairaus, joka periytyy autosomaalisena hallitsevana piirteenä. Se on neurodegeneratiivinen sairaus ja sen aiheuttaa CAG-trinukleotiditoisto Huntingtin-geenissä (HTT). Tämä luo mutatoidun metsästysproteiinin, jolla on viallinen molekyylirakenne. Neuronien väistämättömän kuoleman aiheuttamat potilaat kärsivät progressiivisesta liikehäiriöstä, johon liittyy koordinoimattomia, tahattomia lihasten supistuksia ja psykologisia muutoksia. Tämä krooninen sairaus johtaa potilaan kuolemaan keskimäärin 15 vuoden kuluttua. Tällä hetkellä tautia ei ole hoidettu. Joitakin terapeuttisia lähestymistapoja tutkitaan kuitenkin parhaillaan tutkimuksissa.

Saksan neurologiayhdistyksen (DGN) presidentti professori Christine Klein kertoo [1]: "Hoidot alkavat tietyissä kohdissa DNA-lukuprosessissa tai hunttin-ilmentymässä, ts. Viallisen proteiinin muodostumisessa".

Tässä tutkimuksessa tutkittiin vaikuttavaa ainetta IONIS-HTTRX, joka on antisense-oligonukleotidi. IONIS-HTTRX on suunniteltu estämään HTT-messenger-RNA: ta ja vähentämään siten mutatoidun hunttiiniproteiinin pitoisuutta. Koska antisense-oligonukleotidit eivät pääse veri-aivoesteen läpi, ne on pistettävä intratekaalisesti.

Tavoitteiden asettaminen

Tässä tutkimuksessa tutkittiin IONIS-HTTRX: n, antisense-oligonukleotidin, turvallisuutta ja tehokkuutta [2].

metodologia

Tabrizin työryhmä suoritti satunnaistetun, kaksoissokkoutetun vaiheen 1-2a tutkimuksen. Mukaan otettiin aikuiset Chora Hungtington -potilaat, joilla oli varhainen sairaus. Ne satunnaistettiin saamaan joko IONIS-HTTRX tai lumelääke suhteessa 3: 1 4 viikon välein neljänä annoksena intratekaalisena boluksena.

Annoksen valinta määritettiin prekliinisissä tutkimuksissa hiirillä ja kädellisillä.

Ensisijainen tutkimuksen päätetapahtuma oli aineen turvallisuus ja toissijainen päätetapahtuma oli IONIS-HTTRX: n farmakokinetiikka ja mutatoidun hunttiiniproteiinin pitoisuus aivo-selkäydinnesteessä.

Tulokset

Yhteensä 46 Huntingtonin tautia sairastavaa potilasta otettiin mukaan tähän tutkimukseen. Heistä 34 valittiin satunnaisesti IONIS-HTTRX-ryhmään ja 12 potilasta sai lumelääkettä. IONIS-HTTRX-ryhmä sai vaikuttavaa ainetta kasvavina annoksina 10 mg: sta 120 mg: aan. Jokainen potilas sai kaikki neljä lääkeannosta ja suoritti tutkimuksen.

Asteiden 1 ja 2 lääkkeiden haittavaikutuksia esiintyi 98%: lla potilaista.IONIS-HTTRX-potilailla ei ollut vakavia haittavaikutuksia. Laboratorioparametreissä ei myöskään tapahtunut kliinisesti merkityksellisiä muutoksia.

IONIS-HTTRX-hoito johti aivo-selkäydinnesteen annoksesta riippuvaisen vähentyneen mutatoidun metsästysproteiinin
(Keskimääräinen prosentuaalinen muutos perustason perusteella: 10% lumelääkeryhmässä; IONIS-HTTRX-ryhmässä: -20% 10 mg vaikuttavaa ainetta, -25% 30 mg, -28% 60 mg, -42% kanssa 90 mg ja -38% 120 mg vaikuttavaa ainetta).

Funktionaaliset neurologiset, kognitiiviset ja psykiatriset testit eivät osoittaneet eroja tutkimuksen alun ja lopun välillä.

Johtopäätös

Tutkimuksen tekijät päättelivät, että IONIS-HTTRX: n intratekaalinen antaminen ei näytä liittyvän vakaviin haittavaikutuksiin potilailla, joilla on varhainen Huntingtonin tauti. He havaitsivat myös annoksesta riippuvan vähenemisen mutatoidun hunttiniproteiinin pitoisuudessa.

Kirjoittajat huomauttivat kuitenkin nimenomaisesti, että tutkimuksesta ei voitu johtaa tilastollista lausuntoa vaikuttavan aineosan kliinisestä tehokkuudesta. Professori Dr. med. Lyypekin harvinaisten sairauksien keskuksen (ZSE) johtaja Alexander Münchau selittää: "On erittäin lupaava merkki siitä, että viallisen metsästys tinaproteiinin ilmentyminen viinissä on vähentynyt. Emme kuitenkaan vielä lopulta tiedä, missä määrin Htt-pitoisuus aiheuttaa taudin tai on vain korvaava parametri. On korostettava, että toistaiseksi ei ole luotettavaa näyttöä siitä, että metsästystinin lasku CSF: ssä johtaisi myös kliinisen kuvan paranemiseen. Potilaiden lukumäärä ja tutkimuksen kesto eivät yksinkertaisesti riittäneet tähän tässä vaiheen 2 tutkimuksessa. "

näkymät

Lumekontrolloitu vaiheen 3 tutkimus "GENERATION-HD1" aloitettiin vuonna 2018, johon osallistuu myös viisi saksalaista keskusta. Tässä otetaan mukaan 660 oireenmukaista potilasta ja annetaan antisense-oligonukleotidi useina annoksina.

"Laajojen laboratoriotestien lisäksi tutkimusprotokolla tarjoaa myös joukon kliinisiä testejä taudin motorisesta, kognitiivisesta ja psykososiaalisesta kulusta", selittää Münchau, "jotta toivottavasti tiedämme lähitulevaisuudessa, tuleeko hoito osoittavat myös ne kliiniset vaikutukset, joita olimme toivoneet kiireesti. "

!-- GDPR -->