AGE-RAGE-järjestelmä: dementian ennustaminen mahdollista?

tausta

Vaikka diabetes on vakiintunut dementian riskitekijä, taustalla oleva mekanismi on epäselvä.Kehittyneiden glykaation lopputuotteiden (AGE) nopeutetulla kehittämisellä voi olla merkitystä.

Edistyneet glykaation lopputuotteet (AGE)

AGE on molekyyliryhmä, joka syntyy proteiinien, rasvojen tai nukleiinihappojen ei-entsymaattisesta glykosylaatiosta ja joka voi johtaa proteiinien modifikaatioihin ja silloituksiin. Ikä kertyy elämän aikana pääasiassa pitkäikäisiin kudoksiin. Suuri kertyminen havaittiin erityisesti hyperglykeemisissä olosuhteissa sekä oksidatiivisessa ja tulehduksellisessa stressissä, ja se liittyy ikään liittyviin sairauksiin, kuten diabetes, krooniset munuaissairaudet ja Alzheimerin tauti. Aivoissa AGE kolokalisoidaan Alzheimeriin liittyvien proteiinien, kuten tau ja amyloid-ß, kanssa.

AGE-reseptorit (RAGE)

AGE-reseptorien (RAGE) aktivaatio AGE: llä tai muilla RAGE-ligandeilla, esim. Amyloid-ß, johtaa tulehdukseen ja reseptorin säätelyyn. RAGE on mukana useissa dementiaan liittyvissä patofysiologisissa prosesseissa. Uskotaan, että ne edistävät aivojen amyloid-ß-kertymistä helpottamalla kuljetusta veri-aivoesteen läpi. Lisäksi ne on yhdistetty hermosolujen rappeutumiseen ja Alzheimerin taudin fibrillien muodostumiseen. RAGE: n yliekspressio on osoitettu myös Alzheimerin tautia sairastavien potilaiden aivoissa. On myös osoitettu, että AGE-RAGE-järjestelmän markkerit liittyvät dementiaan liittyvään geneettiseen riskitekijään APOE4 Kuljettajaan liittyvä [1].

AGE-RAGE-järjestelmän merkki

AGE-RAGE-järjestelmän kiertävät molekyylit ovat esimerkiksi solunulkoisesti äskettäin tunnistettu RAGE-sitoutumisproteiini (EN-RAGE), RAGE-ligandi, johon on liittynyt lukuisia kroonisia tulehdussairauksia ja sepelvaltimotautia, sekä reseptori (p-RAGE), joka toimii RAGE-ligandien syötinä ja jolla voi olla anti-inflammatorinen vaikutus.

Tavoitteiden asettaminen

Hollantilainen tutkijaryhmä Erasmus University Rotterdamista tutki AGE-RAGE-järjestelmän markkereita käyttäen, liittyykö AGE / RAGE dementiaan ja kognitiivisten toimintojen heikkenemiseen.

metodologia

Väestöpohjaisen kohorttitutkimuksen osallistujat tulivat Rotterdamin tutkimuksesta.

Rotterdamin tutkimus

Rotterdamin tutkimus on prospektiivinen väestöpohjainen kohorttitutkimus, jolla tutkitaan sydän-, verisuoni-, neurologisten, oftalmisten ja endokriinisten sairauksien riskitekijöitä vanhuksilla hollantilaisilla potilailla. Se aloitettiin vuonna 1989. Vuoteen 2008 mennessä noin 15 000 vähintään 45-vuotiasta tutkimukseen osallistunutta henkilöä rekrytoitiin kolmeen rekrytointikierrokseen. Seurantatutkimukset suoritetaan neljän tai kuuden vuoden välein [1,2].

EN-RAGE ja S-RAGE mitattiin käyttäen plasman multipleksi-immunomääritystä, joka saatiin vuosina 1997-1999 satunnaisesti valitusta alaryhmästä, johon osallistui ensimmäisen rekrytointikierroksen osallistujia ja lisäksi 57 dementiaa sairastavaa potilasta. AGE-kudosten kertyminen määritettiin vuosina 2013--2016 3009 tutkimukseen osallistuvalla Rotterdamin tutkimuksen kaikilla kolmella rekrytointikierroksella. AGE: n kertyminen mitattiin ihon autofluoresenssin avulla, mikä edustaa kertymistä pitkäikäisiin kudoksiin, mukaan lukien aivot.

Tulokset

EN-RAGE ja S-RAGE

Tutkimukseen osallistuneista 3889 osallistujasta (keskimääräinen [SD] ikä 72,5 [8,9] vuotta; 2187 [56,2%] naista), 1021 osallistujasta (keskimääräinen [SD] ikä 73,6 [7, 8] vuotta; 564 [55,2%] naista ) tiedot plasmamarkkereista. 73 osallistujalla oli alussa dementia. Dementiaa sairastavien seuranta tapahtui vuoteen 2016 saakka. Tämän seurantajakson (10 711 henkilötyövuotta) aikana 161 osallistujalle kehittyi dementia.

Alhaisiin EN-RAGE-tasoihin verrattuna korkeisiin tasoihin liittyi suurempi dementian esiintyvyys (kertoimien suhde [OR] 3,68 [95%: n luottamusväli {CI} 1,50-8,08], P = 0,003), kun taas korkeat S-RAGE-tasot olivat liittyy pienempään dementian esiintyvyyteen (OR 0,37, [95% CI 0,17-0,78], P = 0,01). Pitkittäisanalyysissä näiden suhteiden heikkeneminen havaittiin kuitenkin seurannan kumulatiivisesti pidentyessä (jopa 18,7 vuoteen).

Ihon autofluoresenssi

Niistä 2890 dementiaa sairastavasta osallistujasta, joille oli tehty vähintään yksi kognitiivinen testi (keskimääräinen [SD] ikä 72,5 [9,4] vuotta; 1640 [57%] naista), korkeampi autofluoresenssi liittyi alempaan yleiseen kognitiiviseen toimintaan. Tämä pätee erityisesti niille, jotka kantavat APOE4 Allele. Dementiaa sairastaneilla tutkimuksen osallistujilla oli korkeampi autofluoresenssi.

Johtopäätös

Tiedot viittaavat siihen, että AGE-raivojärjestelmään liittyy kognitiivisen suorituskyvyn heikkeneminen ja dementian kehittyminen. Yhteys dementian riskiin näyttää kuitenkin olevan lyhytaikainen. Käänteinen syy-yhteys on myös mahdollista. Lisätutkimuksia olisi tehtävä AGE-RAGE-järjestelmän potentiaalin selvittämiseksi myöhemmän dementian merkkiaineena.

!-- GDPR -->