Lokelman käynnistäminen hyperkalemiaan

AstraZenecan lääke Lokelma sai 24. helmikuuta 2017 Euroopan lääkeviraston (EMA) ihmisille tarkoitettujen lääkkeiden komitealta (CHMP) hyväksymissuosituksen. EU: n hyväksyntä seurasi 22. maaliskuuta 2018 hyperkalemiapotilaiden hoidossa. Kliinisen vaiheen IIIb tutkimuksen perusteella käyttöalue laajennettiin vuonna 2020 potilaille, joilla oli terminaalista munuaissairautta hemodialyysissä. Lääke tuodaan markkinoille Saksan markkinoilla 1. huhtikuuta 2021.

Mitä Lokelma on ja mihin sitä käytetään?

Lokelma-lääke sisältää vaikuttavana aineena natrium-zirkonium-syklosilikaattia ja sitä käytetään aikuisten hyperkalemian (seerumin kaliumpitoisuus> 5,0 mmol / l) hoitoon. Hyperkalemiaan liittyy lisääntynyt kuolleisuus potilailla, joilla on sydämen vajaatoiminta, krooninen munuaissairaus tai diabetes, ja se rajoittaa RAAS-lääkkeisiin (reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmä) vaikuttavien lääkkeiden käyttöä. Dialyysipotilailla esiintyy usein pysyvää predialyyttistä hyperkalemiaa johtuen kaliumin vähentyneestä munuaisten erittymisestä.

Kuinka Lokelmaa käytetään?

Lokelma on saatavana oraalisuspensiokuiva-aineena 5 g: n ja 10 g: n annospusseissa, ja se voidaan ottaa ruoan kanssa tai ilman. Yhden annospussin sisältö on kaadettava lasiin, jossa on noin 45 ml vettä, ja sekoitettava hyvin ennen nauttimista. Tuloksena on samea suspensio, joka tulisi juoda niin kauan kuin jauhetta ei ole laskeutunut. On varmistettava, että koko sisältö kulutetaan.

annostus

Lokelma annostellaan eri tavalla korjaus- ja ylläpitovaiheessa sekä dialyysihoitoa tarvitsevilla potilailla.

Hyperkalemian korjausvaiheessa otetaan aluksi 10 g suspensiota kolme kertaa päivässä. Normokalemia (3,5-5,0 mmol / l) saavutetaan yleensä 24-48 tunnin kuluttua. Jos näin ei ole 48 tunnin kuluttua, Lokelma-annos voidaan toistaa kerran mainitun annosteluohjelman mukaisesti. Jos parannusta ei tapahdu 72 tunnin kuluttua, on harkittava muuta hoitoa.

Suositeltu annos uusiutuneen hyperkalemian (ylläpitovaiheen) ehkäisyyn on 5 g Lokelmaa kerran päivässä. Annos tulisi asettaa mahdollisimman pieneksi, eikä sen tulisi olla pienempi kuin 5 g joka toinen päivä tai enintään 10 g kerran päivässä.

Dialyysipotilaille Lokelmaa tulisi antaa vain päivinä ilman dialyysihoitoa. Suositeltu aloitusannos on 5 g kerran päivässä. Pitkän interdialyyttisen intervallin (LIDI) jälkeen mitatun predialyyttisen seerumin kaliumpitoisuuden perusteella annosta voidaan titrata ylös ja alas viikoittain normokalemian saavuttamiseksi. Tarvittaessa annosta voidaan säätää viikoittain päivinä ilman dialyysiä vaiheilla 5 g - 15 g kerran päivässä. Seerumin kaliumpitoisuutta on suositeltavaa seurata viikoittain annoksen muuttamisen aikana.

Kuinka Lokelma toimii?

Lokelma sisältää vaikuttavana aineena natrium-zirkoniumsyklosilikaattia, ei-polymeeristä, epäorgaanista ainetta, jolla on tasainen mikrohuokoinen rakenne, joka ei imeydy. Natriumsirkoniumsyklosilikaatti toimii kationinvaihtimena. Aktiivinen ainesosa absorboi kaliumkationit koko ruoansulatuskanavassa vety- ja natriumkationien vastineeksi. Tämä vähentää seerumin kaliumia ja lisää kaliumin erittymistä ulosteeseen hyperkalemian hoitamiseksi. Kaliumpitoisuuden lasku voi tapahtua tunnin kuluttua, ja normokalemia saavutetaan yleensä 24-48 tunnin kuluttua. Vaikuttavalla aineella ei ole vaikutusta kalsiumin tai magnesiumin pitoisuuksiin tai natriumin erittymiseen virtsaan.

Vasta-aiheet

Lokelman käyttö on vasta-aiheista, jos yliherkkyys vaikuttavalle aineelle.

Sivuvaikutukset

Seuraavat haittavaikutukset voivat olla yleisiä (≥1 / 100 - <1/10) Lokelma-hoidon yhteydessä.

  • Hypokalemia (<3,5 mmol / l)
  • Turvotukseen liittyvät tapahtumat

Vuorovaikutukset

Keho ei imeydy eikä metaboloidu natriumsirkoniumsyklosilikaattia, eikä muiden lääkevalmisteiden vaikutusta Lokelman farmakologisiin vaikutuksiin ole odotettavissa.

Vaikuttavalla aineella natriumsirkoniumsyklosilikaatilla on kuitenkin rajoitetut vaikutukset muihin lääkkeisiin. Vetyionien resorptiosta johtuen Lokelma-hoito voi johtaa tilapäiseen mahalaukun pH-arvon nousuun. Tämä voi vaikuttaa erilaisten lääkkeiden hyötyosuuteen. Siksi Lokelman ja lääkkeiden, joiden biologinen hyötyosuus on pH-riippuvainen, ottamisen välillä on oltava kahden tunnin väli. Näitä lääkkeitä ovat esimerkiksi:

  • Atsoli-sienilääkkeet
  • HIV-lääkkeet
  • Tyrosiinikinaasin estäjät

Tutkimustilanne

Lokelma hyväksyttiin kolmen satunnaistetun, kaksoissokkoutetun, lumekontrolloidun tutkimuksen ja yhden avoimen tutkimuksen perusteella. Tuoreemman tutkimuksen (DIALIZE) pohjalta EU: n komissio hyväksyi päivitetyn Lokelman annoksen ja annostelun, jotta potilaat, joilla on hyperkalemia ja joilla on vakaa hemodialyysi, sisällytetään hoitoon.

Hyväksyntätutkimukset korjaus- ja ylläpitovaiheella

Kaksi keskeisistä tutkimuksista oli monikeskustutkimuksia, kaksoissokkoutettuja, satunnaistettuja vaiheen III tutkimuksia (NCT01737697 ja HARMONIZE-tutkimus NCT02088073), joihin osallistui 753 ja 258 hyperkalemiapotilasta. Potilaat saivat joko natriumsirkoniumsyklosilikaattia eri annoksina (1,25 g, 2,5 g, 5 g, 10 g ja 5 g, 10 g tai 15 g, vastaavasti) tai lumelääkettä. Ensimmäisten 48 tunnin aikana tutkimuksen osallistujat saivat sopivan annoksen tai lumelääkettä kolme kertaa päivässä. Potilaat, jotka saavuttivat normokalemian tämän ajankohdan jälkeen, satunnaistettiin uudelleen saamaan joko natrium-zirkoniumsyklosilikaattia tai lumelääkettä kerran päivässä päivään 14 tai 28 asti. Ensisijaiset päätetapahtumat olivat keskimääräiset seerumin kaliumpitoisuudet 48 tunnin jälkeen ja 14 ja 28 päivän kuluttua.

Molemmissa tutkimuksissa seerumin alkuperäiset kaliumpitoisuudet kaikissa natriumsirkoniumsyklosilikaattiryhmissä olivat merkittävästi pienemmät kuin lumeryhmässä. 48 tunnin kuluttua seerumin keskimääräinen kaliumpitoisuus ensimmäisessä tutkimuksessa laski keskimäärin 5,3 mmol / l tutkimuksen alussa 0,46 mmol / l (95%: n luottamusväli [95%: n luottamusväli -0,53 - -0,39) 2,5 g -ryhmä 0,54 mmol / l (95% CI -0,62 - -0,47) 5 g -ryhmässä, 0,73 mmol / l (95% CI -0, 85 - -0,65) 10 g -ryhmässä ja 0,25 mmol / l (95%: n luottamusväli -0,32 - -0,19) lumelääkeryhmässä (p <0,001 kaikissa vertailussa). Avoimen vaiheen aikana HARMONIZE-tutkimuksen seerumin kaliumpitoisuudet laskivat keskimäärin 5,6 mEq / l: stä 4,5 mEq / l: ään 48 tunnissa. Keskimääräinen aika normokalemian saavuttamiseen oli 2,2 tuntia. Noin 84% (95% CI 79% -88%) potilaista saavutti fysiologisen kaliumpitoisuuden 24 tunnin kuluessa ja 98% (95% CI 96% -99%) 48 tunnin kuluessa.

Lisäksi molemmissa tutkimuksissa kaikissa natriumsirkoniumsyklosilikaattiryhmissä seerumin kaliumpitoisuudet satunnaistetussa vaiheessa olivat merkittävästi pienemmät kuin lumelääkeryhmässä. Ensimmäinen tutkimus osoitti, että 5 g: n ja 10 g: n natriumsirkoniumsyklosilikaattiannokset olivat merkitsevästi parempia kuin lumelääke normokalemian ylläpitämisessä (p = 0,008 ja p <0,001, vastaavasti). Hyperkalemia uusiutui potilailla, jotka saivat vaikuttavaa ainetta alkuvaiheessa ja sitten lumelääkettä. HARMONIZED-tutkimuksessa seerumin kaliumpitoisuudet olivat myös merkittävästi alhaisemmat (5 g: 4,8 mEq / L [95% CI 4,6-4,9]; 10 g: 4,5 mEq / L [95% CI 4, 4-4,6]; 15 g : 4,4 mEq / l [95% CI 4,3-4,5], lumelääke: 5,1 mEq / l [95% CI 5,0-5, 2]; p <0,001 kaikissa vertailussa).

Rekisteröintitutkimus annoksen suurentamisella

Kolmas tutkimus oli kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu vaiheen II tutkimus annoksen suurennuksella, johon osallistui 90 potilasta, joilla oli krooninen munuaissairaus (arvioitu glomerulusten suodatusnopeus [arvioitu glomerulusten suodatusnopeus, eGFR] 30-60 ml / min / 1, 73 m2 ) ja hyperkalemia suoritettiin.Potilaat satunnaistettiin lisäämään annosta natrium-zirkoniumsyklosilikaattia (0,3 g, 3 g ja 10 g) tai lumelääkettä kolme kertaa päivässä aterian yhteydessä kahden tai neljän päivän ajan. Ensisijainen päätetapahtuma oli seerumin kaliumarvon muutosnopeus (keskimäärin 5,1 mEql / l) kahden ensimmäisen hoitopäivän aikana. Tämä saavutettiin annoksilla 3 g (p = 0,048) ja 10 g (p <0,0001) lumelääkkeeseen verrattuna. Keskimääräinen maksimipitoisuuden väheneminen 10 g: n ryhmässä oli 0,92 mEql / L (p <0,001). 24 tunnin virtsanäytteessä tämä ryhmä osoitti kaliumin erittymisen virtsaan vähenemistä 15,8 mEq / 24 tuntia verrattuna lähtötasoon. Sen sijaan plaseboryhmän munuaiskaliumin erittyminen lisääntyi 8,9 mEq / 24 tuntia (p <0,001).

Avoin rekisteröintitutkimus

Yhden haaran, prospektiivisessa, monikeskisessa avoimessa vaiheen III tutkimuksessa (NCT02163499 https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02163499?term=lokelma&draw=2&rank=6) 751 hyperkalemiapotilasta hoidettiin natriumsirkoniumsyklosilikaatilla ja 12 kuukauden aikana havaittu lääkkeen turvallisuus ja pitkäaikaiset vaikutukset.

Potilaat, jotka saavuttivat normokalemian korjausvaiheen jälkeen (10 g natrium-zirkoniumsyklosilikaattia kolme kertaa päivässä 24-72 tunnin ajan), otettiin mukaan tutkimuksen ylläpitovaiheeseen. Tänä aikana kaikki potilaat saivat natriumsirkoniumsyklosilikaattia 5 g: n aloitusannoksella kerran päivässä. Titrausohjelmasta riippuen annosta voidaan nostaa tai pienentää asteittain 5 g: lla kerran päivässä (enimmäisannos on 15 g kerran päivässä) (vähintään 5 g: aan joka toinen päivä). Enemmän ensisijaisia ​​päätetapahtumia olivat niiden potilaiden osuudet, jotka saavuttivat normokalemian korjaus- ja ylläpitovaiheiden aikana. Tutkimuksen post-hoc-analyysissä verrattiin potilaita, joiden arvioitu glomerulusten suodatusnopeus oli <30 tai ≥ 30 ml / min / 1,73 m2.

Mukaan otetusta 751 potilaasta 289 (39%), 453 (60%) ja 9 (1%) lähtötilanteen eGFR-arvo oli <30, ≥30 ml / min / 1,73m2 tai puuttuvat arvot. Korjausvaiheen aikana normokalemia saavutettiin 72 tunnin kuluttua 100%: lla (eGFR <30 ml / min / 1,73m2) tai 95%: lla (eGFR ≥30 ml / min / 1,73m2) potilaista. Vastaavat normokalemiaosuudet ylläpitovaiheen aikana olivat 82% ja 90% päivänä 365. Ylläpitovaiheen aikana 45% potilaista, joiden eGFR oli <30 tai ≥30 ml / min / 1,73m2, hajosi (n = 128) ja 33% (n = 148) vetäytyi tutkimuksesta, yleisin syy oli munuaissairauden odotettu eteneminen (n = 37, 13%). Seerumin kaliumpitoisuuden keskimääräiset muutokset lähtötasosta korjausvaiheessa olivat -0,87 mmol / l (95%: n luottamusväli: -0,93 - -0,82; p <0,001) potilailla, joiden eGFR oli <30 ml / min / l, 73m2 ja -0,86 (95%: n luottamusväli: -0,91 - -0,81; p <0,001) potilailla, joiden eGFR oli ≥30 ml / min / 1,73m2.

DIALIZE-tutkimus

Monikeskustutkimuksessa, prospektiivisessa, satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa vaiheen IIIb tutkimuksessa DIALIZE (NCT03303521) tutkittiin natriumsirkoniumsyklosilikaatin vaikutuksia dialyysipotilailla.

Tutkimukseen otettiin mukaan 196 potilasta, joilla oli loppuvaiheen munuaisten vajaatoiminta ja jotka olivat saaneet hemodialyysiä kolme kertaa viikossa vähintään kolmen kuukauden ajan ja joilla oli predialyyttinen hyperkalemia. Potilaat satunnaistettiin verum-ryhmään (n = 97) ja lumeryhmään (n = 99). Verum-ryhmä sai 5 g natriumsirkoniumsyklosilikaattia kerran päivässä päivinä, joina ei suoritettu hemodialyysiä. Annos titrattiin 5 g: n lisäyksin 4 viikon aikana enintään 15 g: aan normokalemian ylläpitämiseksi. Ensisijainen päätetapahtuma oli niiden potilaiden osuus, jotka 4 viikon stabiilin annoksen arviointijakson aikana pitivät seerumin predialyyttisen kaliumpitoisuuden 4,0-5,0 mmol / l vähintään kolmena neljästä hemodialyysihoidosta pitkän interdialyyttisen jakson jälkeen eivätkä saaneet kiireellinen hätähoito Seerumin kaliumpitoisuuden lasku tarvitaan.

Verum-ryhmässä 41,2% potilaista saavutti ensisijaisen päätetapahtuman verrattuna 1%: iin lumelääkeryhmässä (kerroinsuhde [OR] 68,8; 95%: n luottamusväli 10,9-2810,9; p <0,001). Seerumin kaliumpitoisuuden alentamiseksi hoitojakson aikana tarvittiin kiireellistä hoitoa 2,1%: lla natriumsirkoniumsyklosilikaattia saaneista potilaista verrattuna 5,1%: iin lumelääkettä saaneista potilaista.

!-- GDPR -->