Inrebicin lanseeraus myelofibroosille

Sen jälkeen, kun FDA lopetti fedratinibin (jota sitten Sanofi markkinoi) käytön vakavien haittavaikutusten vuoksi, Janus-kinaasin estäjä on nyt palannut. Ihmisille tarkoitettuja lääkkeitä käsittelevä komitea suositteli 11. joulukuuta 2020 Inrebicin hyväksymistä Euroopan lääkevirastolle (CHMP), jonka Euroopan komissio vahvisti 10. helmikuuta 2021.

Mitä Inrebic on ja mihin sitä käytetään?

Celgenen Inrebic (fedratinibi) on ensimmäinen oraalinen kerran päivässä annettava lääke, jolla on kliinisesti merkityksellinen vaste pienentämällä pernan määrää ja parantamalla sairauksiin liittyvää oireiden määrää myelofibroosia sairastavilla potilailla, jotka eivät ole reagoineet ruxolitinibihoitoon tai joilla ei ole vielä JAK: ta - Estäjä on osoittanut.

Lääke on hyväksytty tautiin liittyvän splenomegalian (pernan laajeneminen) tai oireiden hoitoon aikuispotilailla, joita ei ole aiemmin hoidettu Janus Associated Kinase (JAK) -inhibiittorilla tai joita on hoidettu ruxolitinibilla:

  • Ensisijainen myelofibroosi
  • Post polysytemia vera myelofibroosi
  • Essentiaalisen trombosytemian myelofibroosi

Tietoja myelofibroosista

Myelofibroosi on harvinainen, mutta vakava luuytimen pluripotenttien hematopoieettisten kantasolujen ja kantasolujen sairaus, jossa JAK2-signalointireitin epäsäännöllisyys johtaa hematopoieesin epänormaaliin lisääntymiseen ja erilaisten sytokiinien ja kasvutekijöiden vapautumiseen patologisesti. Tämän seurauksena luuydin korvataan vähitellen kuituisella arpikudoksella, mikä rajoittaa kykyä tuottaa verisoluja. Häiriö voi johtaa muun muassa anemiaan, heikkouteen, väsymykseen ja pernan ja maksan laajentumiseen. EU: ssa myelofibroosia diagnosoidaan vuosittain noin yhdellä 100 000 ihmisestä.

Kuinka Inrebiciä käytetään?

Inrebic otetaan suun kautta. Kapseleita ei saa avata, rikkoa tai pureskella. Ruksolitinibilla ennen Inrebic-hoidon aloittamista hoidettujen potilaiden on lopetettava ruksolitinibi asteittain ruksolitinibituotetietojen mukaan. Seuraavat arvot on kerättävä ennen Inrebic-hoidon aloittamista ja säännöllisin väliajoin:

  • Tiamiini (B1-vitamiini)
  • täydellinen verenkuva
  • Maksan paneeli
  • Amylaasi / lipaasi
  • Veren ureatyppi (BUN)
  • Kreatiniini

Tiamiinipuutoksen hoitoa ei tule aloittaa ennen kuin tiamiinipitoisuus on täydennetty.

Jos verihiutaleiden määrä lähtötilanteessa on alle 50 x 109 / l ja absoluuttinen neutrofiilimäärä (ANC) on alle 1,0 x 109 / l, Inrebic-hoidon aloittamista ei suositella.

On suositeltavaa käyttää ennaltaehkäiseviä antiemeetteja ensimmäisten kahdeksan hoitoviikon ajan paikallisten hoitostandardien mukaisesti ja jatkaa sitten kliinisen tarpeen mukaan. Inrebicin anto rasvaisen aterian yhteydessä voi vähentää pahoinvointia ja oksentelua.

annostus

Suositeltu Inrebic-annos on 400 mg kerran päivässä.

Kuinka Inrebic toimii?

Fedratinibi on kinaasi-inhibiittori, jolla on aktiivisuutta villityypin ja mutaation avulla aktivoituun Janus-assosioituneeseen kinaasiin 2 (JAK2) ja FMS: n kaltaiseen tyrosiinikinaasiin 3 (FLT3). Vaikuttava aine on JAK2-selektiivinen estäjä, jolla on suurempi JAK2-teho kuin muihin JAK-perheen jäseniin (JAK1, JAK3 ja TYK2). JAK2: n epänormaali aktivaatio liittyy myeloproliferatiivisiin kasvaimiin, mukaan lukien myelofibroosi ja polysytemia vera.

Solumalleissa, jotka ilmentävät mutaatioaktivoitua JAK2: ta tai FLT3: ta, fedratinibi vähensi STAT3 / 5-proteiinien (signaalimuuntimet ja transkription aktivaattorit; STAT) fosforylaatiota, inhiboi solujen lisääntymistä ja indusoi apoptoosia.

JAK2V617F-kontrolloidun myeloproliferatiivisen taudin hiirimalleissa fedratinibi esti STAT3 / 5: n fosforylaation, pidensi eloonjäämistä ja paransi sairauteen liittyviä oireita, mukaan lukien valkosolujen, hematokriitin, splenomegalia ja fibroosin väheneminen.

Vasta-aiheet

Inrebiciä ei saa käyttää, jos olet yliherkkä vaikuttavalle aineelle tai muulle lääkkeen aineosalle tai raskauden aikana.

Sivuvaikutukset

Inrebicin yleisimmät haittavaikutukset (joita voi esiintyä useammalla kuin yhdellä kymmenestä) ovat:

  • Ripuli,
  • Pahoinvointi
  • Oksentaa
  • anemia
  • Trombosytopenia

Inrebicin yleisimmät vakavat haittavaikutukset (joita voi esiintyä enintään yhdellä henkilöllä kymmenestä) ovat anemia ja ripuli.

Vuorovaikutukset

Fedratinibi metaboloituu in vitro useilla CYP-entsyymeillä, pääasiassa CYP3A4: llä ja vähemmässä määrin CYP2C19: llä, sekä flaviinia sisältävillä mono-oksigenaaseilla (FMO), minkä vuoksi seuraavia yhteisvaikutuksia on noudatettava:

  • Inrebicin samanaikainen anto vahvojen CYP3A4: n estäjien kanssa lisää Inrebic-altistusta. Jos voimakkaita CYP3A4: n estäjiä ei voida korvata, Inrebic-annosta on pienennettävä, kun sitä annetaan voimakkaiden CYP3A4: n estäjien (esim. Ketokonatsolin, ritonaviirin) kanssa.
  • Aineet, jotka samanaikaisesti estävät CYP3A4: ää ja CYP2C19: tä (esim. Flukonatsoli, fluvoksamiini) tai CYP3A4: n ja CYP2C19: n estäjien yhdistelmä, voivat lisätä altistusta fedratinibille, ja niitä tulisi välttää Inrebiciä saavilla potilailla.
  • Vaikuttavat aineet, jotka indusoivat voimakkaasti tai kohtalaisesti CYP3A4: ää (esim. Fenytoiini, rifampisiini, efavirentsi), voivat vähentää altistusta Inrebicille, joten niitä tulisi välttää.
  • Jos Inrebic-valmistetta annetaan samanaikaisesti CYP3A4: n substraatin (esim. Midatsolaami, simvastatiini), CYP2C19: n (esim. Omepratsoli, S-mefenytoiini) tai CYP2D6: n (esim. Metoprololi, dekstrometorfaani) kanssa, annosten muuttaminen tulee suorittaa samanaikaisesti. tarvittaessa turvallisuuden ja tehokkuuden tarkalla seurannalla.
  • Hematopoieettisten kasvutekijöiden ja Inrebicin samanaikaista käyttöä ei ole tutkittu. Samanaikaisen käytön turvallisuutta ja tehokkuutta ei tunneta.

Tutkimustilanne

Fedratinibin tehoa ja turvallisuutta myelofibroosipotilailla arvioitiin keskeisissä kliinisissä tutkimuksissa JAKARTA (NCT01437787) ja JAKARTA-2 (NCT01523171), joihin osallistui 608 potilasta, jotka saivat useamman kuin yhden fedratinibiannoksen (vaihteluväli 30--800 mg) ja joista 459: llä oli myelofibroosi.

JAKARTA

JAKARTA oli satunnaistettu, lumekontrolloitu, kaksoissokkoutettu, monikeskinen, kansainvälinen, kolmen haaran vaiheen III rekisteröintitutkimus JAK-estäjää aiemmin käyttämättömillä myelofibroosipotilailla. Tutkimukseen osallistui 289 potilasta, jotka satunnaistettiin saamaan joko 500 mg fedratinibia (n = 97), 400 mg fedratinibia (n = 96) tai lumelääkettä (n = 96).

Ensisijainen päätetapahtuma määriteltiin niiden potilaiden vasteprosentiksi, joiden pernan tilavuus pieneni vähintään 35% (mitattuna kuvantamisella) kuudennen syklin lopussa (24 viikon kuluttua) verrattuna lähtötasoon, mikä vahvistettiin uudella skannauksella neljä viikkoa myöhemmin.

Tulos:

Ensisijainen päätetapahtuma saavutettiin merkittävästi useammilla potilailla 400 mg: n (36%) ja 500 mg: n (40%) ryhmissä kuin lumelääkeryhmässä (1%) (P <0,001, molemmilla annoksilla).

Jakarta-2

JAKARTA-2 oli yksihaarainen, monikeskinen, kansainvälinen vaiheen II tutkimus myelofibroosipotilailla, joita oli aiemmin hoidettu ruxolitinibilla.

Ensisijainen päätetapahtuma määriteltiin niiden potilaiden vasteprosentiksi, joiden pernan tilavuus väheni vähintään 35% kuudennen syklin lopussa (24 viikon jälkeen) verrattuna lähtötasoon.

Tulos:

Ensisijainen päätetapahtuma saavutettiin 31%: lla (95%: n luottamusväli 22%, 41%) potilaista (ITT-populaatio).