Lily ja rupikonna diastolisessa sydämen vajaatoiminnassa

tausta

Yli 30 miljoonaa potilasta maailmanlaajuisesti kärsii diastolisesta sydämen vajaatoiminnasta. Sydämen seinämien sydänfibroosi sydämen stressin vuoksi on yksi taudin tunnusmerkeistä. Progressiivinen fibroosi heikentää yhä enemmän sydämen diastolista ja myöhemmin myös systolista toimintaa, johtaa sydänsairauksiin ja lisää potilaiden kuolleisuutta. Toisin kuin systolinen sydämen vajaatoiminta, "sydämen diastolisen toimintahäiriön hoidossa ei tällä hetkellä ole hoitoa", kuten professori Dr. DR. Thomas Thum Hannoverin lääketieteellisen koulun molekyyli- ja translatorisen terapian strategioiden instituutista selittää [1].

Etsitään antifibroottisia aineita.

EU: n monialaisen FIBROTARGETS -hankkeen painopiste on aineissa, jotka voivat hidastaa fibroottista sydämen uudistumista diastolisen sydämen vajaatoiminnan yhteydessä. Osana projektia ja yhteistyössä Stanfordin yliopiston ja Harvardin lääketieteellisen koulun Bostonin kanssa Thumin tutkijat tunnistivat mahdollisen terapeuttisen aineena lykoriinin, vaikuttavan aineen belladonna-liljassa, ja bufaliinin, kiinalaisen rupikonnan myrkyn, ja ovat nyt löytäneet nämä kaksi. aineet tarkastetuissa ensimmäisissä tutkimuksissa. Tutkijat ovat julkaisseet tulokset lehdessä "Circulation" [2].

Tavoitteiden asettaminen

Tutkijoiden tavoitteena oli tunnistaa ehdokasaineet uusien sydämen fibroosin hoitoon tarkoitettujen terapeuttisten aineiden kehittämiseksi luonnossa esiintyvien aineiden perusteella ja testata niiden tehokkuus ja toksisuus in vitro ja vivo.

Menetelmät

Tutkijat valitsivat 480 kemiallisesti mielenkiintoista ainetta yli 150000 luonnossa esiintyvästä aineesta. Näitä aineita inkuboitiin ihmisen sydämen fibroblastien (ihmisen sydämen fibroblastit [HCF]) kanssa. Ensin testattiin in vitro, mitkä aineet estävät riittävästi HCF: n lisääntymistä (> 75%) ja onko tämä esto annosriippuvainen. Viidelle aineelle, jotka täyttivät nämä kriteerit (Bufalin, Gitoxigenin, Geldanamycin, Lycorine, Anisomycin), tehtiin sitten toksisuus- ja spesifisyystesti in vitro.

Myrkyllisyys ja spesifisyys

Myrkyllisyystestissä tarkistettiin, estävätkö viisi jäljellä olevaa ainetta paitsi HCF: n lisääntymisen myös solujen kuoleman tehokkaissa annoksissa. Korkea solutoksisuus in vitro olisi johtanut vastaavan aineen poissulkemiseen. Sen varmistamiseksi, että aineet estävät yksinomaan HCF: n lisääntymistä eikä esimerkiksi kardiomyosyyttien lisääntymistä, niitä inkuboitiin sitten kardiomyosyyttien (solulinja HL-1) kanssa. Spesifisyystesti johti anisomysiinin poissulkemiseen. Gitoksigeniinin, geldanamysiinin, bufaliinin ja lykoriinin ennaltaehkäisevät ja terapeuttiset antifibroottiset vaikutukset sekä näiden aineiden toksisuus testattiin sitten in vivo.

Tulokset

Aineet testattiin ensin hiirimalleissa, joissa oli angiotensiini II: n aiheuttama hypertensio ja sydämen fibroosi. Tehon ja toksisuuden testit tehtiin ennaltaehkäisevässä ja terapeuttisessa ympäristössä. Gitoksigeniini ja geldanamysiini poistettiin myrkyllisyytensä vuoksi. Bufaliini ja lykoriini toisaalta osoittautuivat vähemmän myrkyllisiksi hiirimallissa, niillä oli sekä ennalta ehkäiseviä että terapeuttisia antifibroottisia vaikutuksia ja ne parantivat mallien diastolista toimintaa. Bufalinin ja Lycorinin sietokyky ja tehokkuus voitiin sitten vahvistaa toisella eläinmallilla suolaherkille hypertensiivisille Dahl-rotille.

Johtopäätös

Bufalin ja Lycorin ovat osoittautuneet erityisesti antifibroottisiksi ja vähemmän myrkyllisiksi aineiksi in vitro. Nämä tulokset voidaan vahvistaa kahdella eläinmallilla. In vivo nämä kaksi ainetta myös parantivat diastolista toimintaa. Kirjoittajat näkevät työnsä kulmakivenä mahdollisille tuleville prekliinisille ja kliinisille tutkimuksille näiden kahden aineen mahdollisesta käytöstä fibroottisen sydänsairauden hoidossa ja ehkäisyssä.

!-- GDPR -->